biológicos

Idéia antiga, nova adaptação de produtos biológicos
Os produtos biológicos não são novos; O desenvolvimento do hormônio do crescimento humano, da insulina e de agentes estimuladores de glóbulos vermelhos ocorreu há décadas, mas os alvos aumentaram exponencialmente com novas informações genéticas e uma nova compreensão das cascatas subcelulares e dos processos de doenças. Os campos científicos utilizados no desenvolvimento de produtos biológicos incluem genômica e proteômica, bem como tecnologias de microarray, cultura celular e anticorpos monoclonais.

O aumento do conhecimento da genética e dos processos celulares leva a potenciais novos alvos biológicos (e medicamentosos) em cada etapa do processo de produção de proteínas. Isto leva a novas terapias, que por sua vez levam a uma nova compreensão das doenças.

Os produtos biológicos identificaram novos alvos para o tratamento de anemia, fibrose cística, deficiência de crescimento, diabetes, hemofilia, hepatite, verrugas genitais, rejeição de transplantes e câncer. Os produtos biológicos predizem a propensão genética para doenças como a doença de Parkinson. Os produtos biológicos não medicamentosos incluem tecidos cultivados e supressores do sistema imunológico para transplante e fatores de crescimento para reconstituição de tecidos para tratar doenças como úlceras de pé diabético.

Tal como acontece com os medicamentos de moléculas pequenas, a pesquisa e o desenvolvimento de produtos biológicos são caros e arriscados, muitas vezes terminando em fracasso. Embora as empresas farmacêuticas visem as doenças e condições mais comuns, a biotecnologia tende a visar populações mais difíceis de tratar, que seriam demasiado pequenas para que as empresas farmacêuticas pudessem recuperar os custos de desenvolvimento de medicamentos. No entanto, os produtos biológicos mais recentes também têm como alvo doenças generalizadas, com implicações profundas: um medicamento que custa 20 dólares,000 por ano e que é útil para 1 pessoa em 100,000 tem muito menos efeito no custo de um plano de saúde estrutura do que um medicamento de US$ 5{10}}por ano que é útil para 1 em cada 100 pessoas.

Muitos dos próximos sucessos de bilheteria podem muito bem ser produtos biológicos. Dois medicamentos antidiabéticos, Symlin (acetato de pramlintida) e Exenatida (exendina sintética-4), atendem à definição de produto biológico. O mesmo acontece com os anticorpos monoclonais e os inibidores do TNF, bem como os inibidores da angiogênese – como o recém-lançado Avastin (bevacizumab) e Erbitux (cetuximab).

Origens orgânicas de produtos biológicos
Atualmente, não existe uma maneira simples de definir todos os medicamentos considerados biológicos. Existem várias facções que desejam definir os produtos biológicos de várias maneiras. Alguns aplicariam uma definição estrita de produtos biológicos, ditando que estes produtos partilham duas características críticas que distinguem a sua composição física dos medicamentos derivados quimicamente: apenas os sistemas vivos podem produzi-los, e os produtos biológicos são moléculas relativamente grandes, com uma estrutura inerentemente heterogénea que pode conter centenas de produtos biológicos. aminoácidos.

Alguns grupos expandiriam a definição de produtos biológicos para incluir qualquer substância composta de moléculas orgânicas, por menor que fosse. Outros ainda acham que qualquer produto derivado biologicamente pode ser chamado de biológico, e ainda mais pensam que qualquer molécula complexa – não importa como seja fabricada – deveria estar nesta classe. Outros incluiriam substâncias criadas em outros organismos, mas que não são altamente complexas, como os hormônios estrogênio extraídos da urina de éguas grávidas (Premarin).

Independentemente da definição utilizada, é provável que seja necessário modificá-la à medida que novos produtos são introduzidos no mercado. Com algumas exceções, este artigo usará a definição de que os produtos biológicos são criados por um microrganismo ou por uma célula de mamífero e são moléculas grandes e complexas, a maioria das quais são proteínas ou polipeptídeos.

O processo de produção de medicamentos químicos é relativamente bem definido, o que permite que esses medicamentos sejam produzidos em grandes quantidades uniformes. Os produtos biológicos, entretanto, possuem um processo de produção complexo que tende a produzir pequenas quantidades. É difícil aumentar a escala de produtos biológicos desde quantidades laboratoriais utilizadas para análises iniciais e testes pré-clínicos até lotes de maior escala e manter a pureza do produto e a equivalência entre lotes.

Os produtos biológicos costumam ser extremamente sensíveis às condições físicas (temperatura, forças de cisalhamento, fase química e luz) e à ação enzimática. Eles geralmente exigem bioensaios complexos para liberação de lotes e avaliação de estabilidade, em vez de testes químicos para identidade e pureza.

Como funcionam os produtos biológicos
O alvo terapêutico de um produto biológico é sempre um gene ou uma proteína. O fato de a informação genética ser decodificada de forma semelhante entre todas as células, independentemente da espécie, permite aos humanos estudar a função genética em vermes ou peixes-zebra.

O DNA recombinante, um processo importante para a produção de produtos biológicos, requer o isolamento do DNA das células humanas e a modificação potencial desse segmento de DNA, inserindo-o em uma bactéria ou célula de mamífero e fazendo com que esse organismo ou célula o expresse. Várias etapas estão envolvidas no processo de desenvolvimento: localização de genes que codificam proteínas, clonagem de genes, reprodução das proteínas associadas aos genes, determinação do papel das proteínas no processo da doença e, em seguida, desenvolvimento de uma terapia potencial.

Todas as novas proteínas identificadas passam por uma série de ensaios baseados em células que fornecem informações sobre como uma proteína específica altera um processo biológico. Os bioensaios para determinar a potência utilizam indicadores biológicos de organismos ou tecidos vivos. Estes podem incluir culturas de tecidos baseadas em células, tecnologia de expressão de microarranjos, modelos animais knockout, modelos animais transgênicos e tecnologia anti-sentido ou de anticorpos (por exemplo, caracterização diagnóstica de anticorpos).

Existe um potencial maior para reações imunológicas a produtos biológicos do que a medicamentos químicos. As moléculas dos medicamentos químicos são demasiado pequenas para serem consideradas imunogénicas e geralmente não são reconhecidas pelo sistema imunitário como “invasoras”. Com os produtos biológicos, dependendo do medicamento, o sistema imunitário humano pode identificar rapidamente a molécula e depois montar uma resposta imunitária para eliminar uma molécula grande que considera uma substância estranha. Isto pode destruir – ou em casos raros, aumentar – a atividade do produto biofarmacêutico.

Quase todos os produtos biológicos podem induzir a produção de anticorpos, embora a maioria dos anticorpos tenha consequências clínicas benignas. Os anticorpos podem ser causados ​​por pequenos fragmentos contaminantes, contato com o soro do paciente ou cascatas enzimáticas pós-dose.

Fabricação complexa de produtos biológicos
A fragilidade das macromoléculas biológicas e a sensibilidade das células vivas que produzem produtos biológicos conferem requisitos complexos de fabricação para fermentação, processamento asséptico, armazenamento e testes. Embora o ingrediente ativo de um produto químico farmacêutico seja geralmente uma molécula única sujeita a testes analíticos bem estabelecidos, para produtos biológicos, o componente ativo geralmente é uma porção de uma macromolécula grande. Essa macromolécula é, por sua vez, uma modificação da proteína ou polipéptido original e de outras substâncias biológicas que podem não ser claramente caracterizadas. Os produtos proteicos e polipeptídicos podem conter complexos variáveis, o que significa que possuem números variáveis ​​de componentes idênticos nas moléculas. Além disso, os produtos biológicos podem ter diferenças nos seus açúcares superficiais (glicosilação) ou padrões de dobramento, dependendo de como são produzidos. Com produtos biológicos, também existe potencial para contaminação microbiológica dos materiais de partida.

Como os produtos biológicos são frequentemente heterogêneos nas moléculas e/ou polipeptídeos presentes, eles têm um perfil de impurezas que depende — e pode variar — dos processos usados ​​para produzir e testar cada lote. Com produtos biológicos, a mistura de proteínas deve ser definida e o agente ativo e os agentes coadjuvantes devem ser caracterizados. Em outras palavras, o produto não precisa ser homogêneo se o agente biológico atuar por meio de um grupo molecular. O sangue, por exemplo, é um produto biológico (de acordo com a classificação da Food and Drug Administration dos EUA) que não é composto por uma única molécula uniforme.

Isto não significa que exista uma falta de medidas de controlo de qualidade para o fabrico de produtos biológicos; na verdade, exatamente o oposto é verdadeiro. Um processo típico de fabricação de um medicamento químico pode conter de 40 a 50 testes críticos. O processo para um produto biológico pode conter 250 ou mais. A produção biológica utiliza processos especializados que nem sempre se assemelham a instalações, máquinas ou equipamentos utilizados para produzir medicamentos químicos. A construção e validação de novas instalações são desproporcionalmente caras e também demoradas. Isto ajuda a explicar a escassez global de capacidade de biofabricação e a diferença de custos entre medicamentos biológicos e químicos.